Peran Sistem Imun Pada Malaria Berat, Hambatan Sistem Imun Dalam Perlawanan Terhadapn Infeksi Plasmodium dan Imunomodulator Antimalaria

Peran Sistem Imun Pada Malaria Berat

Patofisiologi pada malaria berat khususnya pada infeksi plasmodium falcifarum sampai sekarang belum diketahui. Beberapa hipotesa menyatakan bahwa penyebabnya multifaktorial meliputi faktor virulensi parasit berupa kemampuan parasit untuk menghasilkan toksin proteolitik yang sangat kuat sehingga dapat memacu produksi TNF dalam jumlah besar atau pada kemampuan parasit untuk sekuesterisasi dan pembentukan roset. Faktor lain adalah jamu (host) misalnya polimorfisme gen promoter TNFα masing-masing individu yang menentukan banyak sedikitnya produksi TNF bila ada stimulasi infeksi, sebagai contoh bentuk bialelik gen promoter TNF dengan penggantian basa nukleotida guanin dengan adenin pada posisi 308 dari tempat mulainya transkripsi (308 g     a)  akan beresiko 4 kali lebih besar menderita malaria serebral dengan resiko mortalitas 7 kali lebih besar dibandingkan kelompok kontrol.

Faktor imunologis berupa adanya antibodi (IgG dan IgM) dapat membunuh plasmodium atau menetralkan toksinnya (antiparasitic dan antidisease imunity) sehingga dapat membatasi produk TNF, atau adanya antibodi yang membatasi sekuestrasi plasmodium, dan antibodi yang menghambat pembentukan roset akibat infeksi (antibodi anti-roset)

Hambatan Sistem Imun Dalam Perlawanan Terhadapn Infeksi Plasmodium

Perlawanan sistem imun tubuh terhadap infeksi plasmodium sering mengalami kegagalan atau tidak efektif. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh beberapa faktor, yaitu:

1.      Imunological smokescreen (“Tirai Asap Imunologis”)

Banyaknya ragam antigen yang dihasilkan plasmodium akan memicu sistem imun nonspesifik, hal ini justru akan menghambat pengaktifan respon imun spesifik yang sebenarnya lebih poten membunuh plasmodium. Sehingga respon imun utama terlambat terbentuk dan infeksi akhirnya berkembang cepat.

2.      Keanekaragaman Antigen (antigenic diversity)

Pada Plasmodium terdapat variasi alel ganda dimana suatu antigen dapat dihasilkan dari gen-gen yang berbeda hingga menimbulkan polimorfisme (terdapat 2 atau lebih alel pada suatu lokus di kromosom yang tidak disebabkan oleh suatu mutasi, hingga dapat menghasilkan struktur antigen yang berbeda-beda). Contohnya penelitian di Asar (Sudan) ditemukan susunan antigen MSP-1 dan MSP-2 yang berebeda mencerminkan perubahan alel yang mengkode produksi antigen tersebut. Hal ini mengakibatkan parasit varian akan lolos dari deteksi sistem imun dan dapat menghambat respon imun alamiah.

3.      Variasi Antigen

Merupakan bagian dari antigenic diversity, terjadi karena ada sesuatu gen yang dapat mengkode bermacam-macam antigen, sebagai contoh Plasmodium falciparum memiliki satu keluarga besar gen (gen Var) yang akan mengkode bermacam-macam antigen yang bervariasi dan umum disebut family Pf-EMP-1. Ekspresi gen yang berbeda akan menghasilkan perubahan bentuk antigen, hingga mengakibatkan parasit dapat lolos dari deteksi system imun berhubung respon imun baik sel B, CD4+, CD8+ yang mengenali target suatu antigen tertentu akan menjadi tidak efektif terhadap bentuk antigen variannya

Imunomodulator Antimalaria

Imunomodulator merupakan zat atau senyawa termasuk obat yang dapat memodulasi system imun. Imunomodulasi yaitu cara untuk mengembalikan dan memperbaiki system imun yang terganggu fungsinya. Imunomodulator dapat bertindak sebagai penekan system imun untuk system imun yang fungsinya berlebihan atau untuk memacu kerja system imun untuk system imun yang kurang fungsinya. Mekanisme kerja obat golongan imunomodulator ada 3 yaitu imunoretorasi, imunostimulasi, dan imusupresi.

Pemberian zat-zat imunomodulator misalnya vitamin A dosis tinggi, ekstrak tanaman yang mengadung flavonoid, the hijau, dan obat-obatan tertentu dapat meningkatkan respon imun seluler dan humoral hospes terhadap infeksi malaria. Selain itu, respon imun hospes terhadap infeksi malaria juga dipengaruhi oleh kualitas makanan yang dikonsumsi.

Ciri Lain Imunitas Terhadap Malaria

 Ciri Lain Imunitas Terhadap Malaria

1.      Imunitas Terhadap Malaria Timbul Lambat

            Imunitas protektif terhadap infeksi plasmodium yang menyebabkan malaria timbulnya lambat, sehingga baru didapat setelah dewasa dan setelah terinfeksi plasmodium berulang-ulang, karena itu hanya diperoleh pada penduduk di daerah endemis stabil yang hampir setiap hari terpapar dengan parasit plasmodium. Dengan derajat pemaparan yang sama, imunitas timbul lebih cepat pada orang dewasa di bandingkan anak-anak. Lambatnya respon imun tersebut diakibatkan adanya mekanisme “tirai asap imunologis” (immunological smokescreen) atau karena banyaknya strain-strain parasit dengan keanekaragaman antigeniknya, karenanya seseorang baru imun setelah terpapar dan selanjutnya terbentuk imunitas spesifik dengan seluruh strain plasmodium yang ada di daerah tersebut.  Namun berdasarkan hasil penelitian ternyata tidak terdapat data yang dapat membuktikan kebenaran pendapat tersebut, karena imunitas spesifik terhadap plasmodium pada orang dewasa dapat terbentuk dengan cepat hanya sekitar 2 tahun setelah tiba di daerah endemis dan terbentuknya tidak ditentukan oleh banyaknya pemaparan dengan parasit tetapi lebih ditentukan oleh usia dan kematangan sistem imun seseorang

2.      Imunitas Hanya Jangka Pendek (short lived)

            Imunitas pada infeksi plasmodium memberikan perlindungan untuk jangka pendek saja. Hal ini terbukti pada penduduk daerah endemis yang sudah kehilangan kekebalannya setelah meninggalkan daerahnya selama 3-6 bulan saja. Penyebabnya belum diketahui, mungkin berkaitan dengan jenis antibodi protektif yang dominan pada malaria yaitu antibodi anti MSP-2 adalah subklas IgG3 yang memiliki waktu paruh paling pendek disebanding subklas lainnya. Hal ini tidak lazim dibandingkan dengan penyakit infeksi lainnya yang umumnya dominan subklas IgG2. Hipotesa lain menyatakan imunitas spesifik pada malaria tidak dapat bertahan lama karena limfosit T CD8+ yang sudah teraktifkan dan berfungsi membasmi parasit di dalam hepar akan segera dimusnahkan melalui proses apoptosis Fas/FasL, berhubung adanya fungsi imunotoleran lokal di hepar. Mungkin pula karena cepatnya permusuhan limfosit T aktif di hepar, hingga sel T memori tidak sempat terbentuk

3.      Ciri Imunitas Pada Penduduk Daerah Endemis

            Penduduk daerah endemis stabil mendapatkan infeksi plasmodium secara terus menerus dan berat sepanjang tahun, namun di daerah tersebut jarang ditemukan bayi yang terinfeksi karena bayi tersebut memperoleh kekebalan alami melalui transfer antibodi transplasental dari ibunya. Selain itu, darah bayi juga masih banyak mengandung hemoglobin F yang kurang menguntungkan bagi bagi pertumbuhan parasit plasmodium. Setelah itu anak akan sangat peka terhadap infeksi dan mudah timbul malaria berat hingga banyak menimbulkan kematian. Sesudahnya, infeksi akan berlangsung lebih ringan karena telah terbentuk imunitas seperti imunitas antiparasit (imunitas yang mampu menekan pertumbuhan parasit dalam derajat sangat ringan namun tidak sampai nol hingga mencegah terjadiny hiperparasitemia dan mulai berkembang sejak berusia 5 tahun sampai dewasa) dan antitoksik.

            Antitoksis ”Anti disease imunity” yaitu bentuk imunitas yang mampu mencegah terjadinya gejala penyakit tanpa ada pengaruh terhadap jumlah parasit. Mekanisme yang berperan pada imunitas ini belum jelas, diduga karena adanya antibodi IgG dan IgM yang dapat menetralkan atau mencegah plasmodium menghasilkan toksi-toksin yang dapat menginduksi TNF yang berlebihan. Mekanisme lain yang berkaitan dengan antibodi akan mencegah rangsangan untuk pengeluaran TNF dalam jumlah besar. Bentuk imunitas ini mungkin pula berkaitan dengan kemampuan system imun untuk mengatur sekresi sitokin dalam jumlah yang tepat bila terpapar dengan toksin/antigen. Imunitas ini dapat menetralkan toksin-toksin yang dihasilkan parasit dengan tidak memberkan efek yang merugikan bagi tubuh. Contoh bentuk imunitas ini adalah imunitas antitoksik yaitu bentuk imunitas yang mampu menekan toksik dari produk plasmodium hingga tidak timbul gejala klinis malaria berat meskipun pada penderita parasit dalam jumlah besar. Imunitas ini umumnya terdapat pada anak-anak usia muda penduduk daerah endemic stabil yang berumur kurang dari 5 tahun, dengan gejala utama pada anak usia muda di daerah endemis stabil adalah anemia berat.

            Premunisi (premonition) adalah keadaan semi-imun dimana respon imun mampu selalu menekan pertumbuhan parasit dalam jumlah rendah namun tidak sampai nol, mencegah hiperparasitemia dan menekan virulensi parasit, hingga penderita tidak bergejala/sakit. Imunitas ini meliputi baik “anti-parasitic imunity” maupun “anti-disease imunity”. Mekanisme terbentuknya premunisi ini belum jelas, hipotesa dari Druilhe dan Perignon menduga imunitas ini timbul karena antibodi IgG1 atau IgG3 terhadap MSP-3 yang berikatan dengan reseptor FcγR II pada monosit akan melepaskan beberapa mediator terlarut terutama TNF-α yang mampu menghambat pertumbuhan parasit intraeritrosit, reaksi ini mutlak membutuhkan ikatan dengan merozoit ekstraeritrosit (antibody dependent monocyte indirect response/antibody dependent cellular inhibition/ADCI). Setelah pertumbuhan skizon dihambat dan tak ada lagi merozoit yang dikeluarkan maka monosit menjadi tidak aktif. Tanpa adanya ikatan dengan merozoit seperti yang terjadi pada keadaan parasitemia yang rendah, baik antibody maupun monosit inaktif, namun bila kemudian jumlah merozoit meningkat kembali maka reaksi di atas kembali aktif. Jumlah merozoit minimal yang dibutuhkan untuk mencetuskan reaksi perkiraan antara 1 sampai 2 parasit/10⁶ eritrosit atau 5-10 parasit/uL darah.

            Imunitas di atas terbentuk karena penduduk yang tinggal di daerah endemis mendapat pemaparan dengan parasit terus-menerus sejak lahir hingga sistem imun dipacu dan diperkuat (bosster) secara berkesinambungan. Akibatnya didapatkan kadar perlindungan baik imunitas seluler maupun humoral yang memadai. Imunitas ini akan hilang bila penderita lama meningalkan daerah endemis, hingga jika kelak ia kembali ke daerah asalnya dan terinfeksi maka dapat menjadi sakit karena itu disimpulkan bahwa imunitas terhadap malaria tidak permanen

4.      Imunitas Pada Penduduk Daerah Non-endemis

            Untuk penduduk yang tinggal di daerah non-endemis dimana derajat penularan rendah, jarang atau musiman, maka mekanisme perlindungan seperti di daearh endemis di atas tidak terjadi. Umumnya akan timbul gejala klinis yang berat jika terinfeksi, banyak kasus malaria serebral pada semua umur. Demikian pula bagi orang yang baru tiba di daerah endemis (non-imun).

Mekanisme Kerja Sistem Imun Terhadap Infeksi Malaria

Mekanisme Kerja Sistem Imun Terhadap Infeksi Malaria

Mekanisme imun dan antigen yang berperan pada masing-masing stadium hidup parasit adalah:

1)   Stadium aseksual eksoeritrositik

Stadium aseksual eksoeritrositik terdiri atas dua stadium, yaitu:

a.  Stadium sporozoit/stadium eksoeritrositik ekstrahepatal

Respon imun yang muncul pada tahap ini berupa antibodi yang berfungsi untuk menghambat masuknya sporozoit ke hepatosit. Antibodi membunuh sporozoit melalui mekanisme opsonisasi, sebagai salah satu bentuk respon imun yang muncul karena adanya rangsangan dari antigen. Sporozoit dikenal sebagai antigen atau benda asing. Beberapa antigen penting pada stadium ini adalah Circum Sporozoit Protein (CSP), Sporozoite Threonin and asparagin Rich Protein (STARP), Sporozoite and liver stage antigen (SALSA), Plasmodium falciparum sporozoite surface protein-2 (SSP-2 Trombospondinrelated Animous Protein (TRAP)).

b.  Stadium hati/ stadium eksoeritrositek intrahepatik

Respon imun pada stadium ini dilakukan oleh limposit T CD8+ yang membunuh hepatosit yang terinfeksi plasmodium baik itu langsung maupun tidak langsung dengan mengaktifkan parasit intraseluler melalui sitokin. Aktifasi Sel T CD8 ini berperan menghambat aktivitas sitolitik dalam mengekspresikan antigen, untuk melisiskan hepatosit yang terinfeksi parasit baik langsung maupun tidak langsung dengan mengaktifkan parasit intraseluler melaui sitokin atau faktor lainnya, memproduksi IFN γ, dan aktifasi hepatosit untuk memproduksi Nitrit Osida serta zat-zat lain yang dapat membunuh parasit..

Fase hepatik dari plasmodium terjadi ketika sporozoit masuk ke dalam parenkim hati. Sporozoit yang masuk dalam parenkim hati akan melekat pada lapisan endotel sinusoid hati karena adanya interaksi protein pada permukaan sporozoit (Circum Sporozoit/CSP dan Trombospondinrelated Animous Protein/TRAP) dengan matrik ekstraseluler berupa proteoglikan. Selain itu CSP dan TRAP juga berfungsi sebagai pergerakan dan infeksi inang. Jika mampu melekat pada endotel sinusoid hati, sporozoit bergerak ke endothelium lalu melewati dan menembus sel kupler untuk mendapatkan akses ke hepatosis.   

Imunoprotektif dalam sel hati diawali oleh sistem γ-spz dengan molekul Toll-Like Receptor (TLR), termasuk sel kupffer. Sebelum melakukan invasi ke hepatosit, sporozoit memasuki sel kupffer. Sel kupffer yang terpapar akan memproduksi IL-10. Selama 6 jam setelah pemaparan γ-spz, diikuti produksi dan peningkatan kadar IL-12. IL-12 mulai jelas terlihat sejak diiringi respon sel T CD8 pada stadium ini. Kaskade sitokin inflamatori dilepaskan sejak meningkatnya peran imunitas bawaan yang diinduksi oleh γ-spz menyebabkan inflamasi lokal. Keadaan ini ditangkap sebagai sinyal bahaya dan potensial menginduksi imun adaptif.

Karakter molekul sporozoit juga mempengaruhi proses internalisasi sporozoit ke dalam sel kupffer, menentukan posisi sporozoit di intraseluler. Internalisasi sporozoit dimungkinkan akibat terjadinya fusi kedua membran sehingga parasit memposisikan diri dalam vakuola. Jumlah sel T CD8 yang berlebih menjadi kunci efektor dalam mediasi efek protektif fase pre-eritrositik dan menjadi landasan vaksinasi seperti RTSS. Peran sel T CD8 diperlukan sebagai inductor, stimulator, dan pemeliharaan memori imunologis, spesitas antigen, serta target antigen.

Selain itu, respon imun yang muncul pada stadium eksoeritrositik intrahepatal adalah antibodi yang berfungsi membunuh hepatosit terinfeksi atau menginaktifkan plasmodium setelah berikatan dengan komplemen atau ADCC. Antigen penting pada stadium ini adalah Liver-Stage Antigen 1 (LSA-1), LSA-2, dan LSA-3. Sebelum masuk ke dalam sirkulasi darah, hati masih berusaha melakukan upaya protektif melalui Liver-Stage Antigen 1 (LSA-1). Rangkaian peristiwa ini dimungkinkan melalui ekspresi Liver-Stage terhadap antigen plasmodia yang melibatkan respon sel B dan T spesifik LSA-1 peptida. Peptida LSA-1 pertama kali dikenal berperan sebagai protektif pada manusia di Gambia melalui peptide 1s6-LSA-1 yang berfungsi sebagai respon CTL pada individu dengan pasangan alel HLA-B-53.

Hal ini menunjukkan asosiasi antara malaria ringan dengan ekspresi HLA-B-53, diduga direstriksi melalui peran B53-LSA-1 CTL spesifik dan protektif sehingga tidak berkembang menjadi malaria berat. Respon protektif berlangsung lebih I dari 6 bulan yang terjadi atas peran peptide LSA-1 dan sel T CD8 memproduksi IFN γ. Sel T CD8 CTL juga mengenal peptide lain antigen eksoeritrositik termasuk liver stage antigen-3 (LSA-3), Sprozoite and liver stage antigen (SALSA), dan STARP antigen..    

2)   Stadium aseksual eritrositik

         Sporozoit yang mampu menembus respon imun dalam sel hati selanjutnya  akan tumbuh menjadi  skizon  dan berkembang menjadi merozoit. Sebuah sporozoit bisa memproduksi 10.000 sampai 30.000 merazoit. Hati yang membengkak akan pecah dan merozoit  keluar dengan bebas, sebagian mengalami fagositosis. Oleh karena prosesnya terjadi sebelum memasuki eritrosit maka disebut stadium  pre-eritrositik  atau  ekso-eritrositik.

         Antibodi pada stadium ini berfungsi untuk aglutinasi merazoit sebelum rupturnya skizon matang, menghambat masuknya merazoit ke dalam eritrosit, dan membunuh eritrosit yang terinfeksi baik secara langsung melalui opsosinasi kemudian di fagosit maupun tidak langsung melalui mekanisme ADCC, antibody yang menghambat sitoadherens dengan memblok reseptor untuk perlekatan ligand, antibodi yang menghambat pelepasan atau menetralkan toksin yang dihasilkan plasmodium. Jika mampu melewati antibodi pada stadium ini maka beribu-ribu merazoit akan dilepaskan. Hal ini merupakan awal stadium eritrosit.

         Pada fase eritrosit, respon imun yang berperan adalah sel T CD4+ yang membunuh plasmodium intraeritrosit melalui sekresi sitokin yang selanjutnya akan mengaktifkan fagosit. Stadium eritrositik dimulai saat merozoit menerobos masuk ke sel-sel darah merah, terjadi multiplikasi 6 sampai 20 kali lipat setiap 48-72 jam. Merazoit yang masuk dalam eritrosit akan berubah menjadi tropozoit dibantu oleh reseptor permukaan eritrosit yang spesifik. Parasit tampak sebagai kromatin kecil dikelilingi oleh sitoplasma yang membesar, bentuk tidak teratur, dan mulai membentuk  tropozoit.  Tropozoit  berubah menjadi  skizon muda, kemudian berkembang menjadi skizon matang dan membelah diri menjadi beberapa  merozoit. Dengan selesainya pembelahan tersebut sel darah merah pecah, pigmen dan sisa sel keluar, bebas berada dalam  plasma darah. Merozoit dapat masuk sel darah merah lainnya untuk mengulangi siklus skizogoni. Selain dapat memasuki eritrosit kembali dan membentuk  skizon,  merozoit juga membentuk gametosit (bentuk seksual parasit plasmodium). Antigen penting pada fase eritrosit ini meliputi Pf-155/Ring Eritrocyte Surface Antigen (RESA), Histidin Rich Protein-1 (HRP-1), Pf-EMP-1, Pf-EMP-2, Pf-EMP-3, HSP-70, dan SERA

         Masih dalam fase eritrosit, jika imun seluler belum mampu membunuh plasmodium maka akan dibasmi dengan respon imun humoral (komponen utama berupa sel B). Melalui mekanisme opsonisasi, lisis ataupun netralisasi limposit B mengeliminasi parasit dari dalam tubuh yang berada di luar sel dengan membentuk berbagai macam immunoglobulin juga dengan bantuan sitokin yang dihasilkan oleh sel Th2 dan sel-sel efektor. Aktivasi Sel T CD4 Th2 inilah yang membangkitkan respon imun humoral (Sel B).

Antibodi antimalaria diproduksi langsung oleh sel B, namun tetap dengan pengaturan dari sel T (“T regulated process”). Aktifasi sel B disebabkan karena reaksi terhadap beberapa eksoantigen plasmodium terlarut yang umumnya berupa glikolipid. Respon sel B diatur terutama oleh sel T melalui sitokin IL-2. Antibodi yang dihasilkan sel B adalah IgM dan IgG (IgG1, IgG3, IgG4, dan IgE). Antibodi yang dihasilkan sebagian besar merupakan IgM. Banyak dari antibodi-antibodi ini tidak memiliki efek perlindungan (antibodi spesifik/non-spesifik non protektif) karenanya disebut antibodi sampah.

         Cara lain produksi antibodi antimalaria dihasilkan setelah terjadi pertemuan dan ikatan antara limfosit B dengan limfosit T (T dependent B cell response). Mekanisme diawali dengan ikatan antara beberapa protein plasmodium seperti Pf 155/RESA, gp 195, MSA-2 dengan reseptor sel B yaitu suatu membran Ig (mIg), selanjutnya dengan berperan sebagai sel penyaji antigen sel B akan berinteraksi secara fisik dengan sel T CD4+ melalui ikatan dengan reseptor sel T. Sel T akan berdeferensiasi menjadi Th2 dan mensekresikan IL-4 dan IL-5 yang akan memacu sekresi IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, dan Ig E, Ig M oleh sel B. IgG1 dan IgG3 akan berikatan dengan reseptor FcγRI dan FcγRII pada monosit dan makrofag yang akan meningkatkan kemampuan fagositosisnya terhadap eritrosit yang terinfeksi plasmodium. Adapun peran Ig E dan IgG M dalam perlindungan terhadap infeksi plasmodium belum jelas, namun diduga Ig E antimalaria berperan patologis menimbulkan malaria berat dengan meningkatkan produksi TNF..

Sistem Imunitas Pada Penyakit alaria

Sistem Imunitas Pada Malaria

Terjadinya penyakit akan menimbulkan respons imun dari hospes yaitu dengan adanya reaksi radang, hal tersebut bergantung pada derajat infeksinya. Terjadinya relaps dan timbulnya penyakit erat hubungannya dengan rendahnya titer antibodi atau peningkatan kemampuan parasit melawan antibodi tersebut. Gejala pada waktu relaps biasanya kurang berbahaya dari pada saat terjadi serangan pertama kali, tetapi tingkat parasitemiannya tinggi setelah serangan pertama dan diantara periode relaps, biasanya pasien mempunyai toleransi terhadap organisme, hal itu terlihat pada saat tingkat toleransi tinggi jumlah parasit dalam darah cukup tinggi seperti pada serangan awal.

Infeksi plasmodium dimulai ketika nyamuk Anopheles betina menginokulasikan plasmodial sporozoit saat menghisap darah manusia. Sporozoit ini kadang bermigrasi melewati kulit untuk membuat kontak dengan pembuluh darah kemudian melintasi endothelium untuk masuk ke dalam aliran darah. Jika sporozoit bermigrasi melewati kulit maka akan terjadi proses netralisasi sporozoit, yaitu antibodi yang terdapat pada kulit akan mengikat protein permukaan sporozoit khususnya protein Circum Sporozoite (CSP) sehingga sporozoit tidak bisa masuk ke dalam aliran darah. Namun seringkali sporozoit langsung masuk ke dalam pembuluh darah tanpa melewati kulit dan sering disebut dengan infeksi sistemik. Jika hal ini terjadi maka plasmodium akan berkembang lebih lanjut dan akan dimusnahkan oleh respon imun tubuh yang lebih komplek baik itu berupa sistem imun humoral maupun seluler yang timbul secara alami maupun  spesifik.

Sporozoit yang masuk dalam darah segera dihadapi oleh sistem imun tubuh baik itu berupa sistem imun nonspesifik maupun sistem imun spesifik.

Jenis-jenis respon imun yang muncul akibat infeksi plasmodium antara lain:    

1. Imunitas Alamiah (Innate immunity)

Innate immunity, atau sering disebut imunitas alamiah, merupakan mekanisme pertama yang akan terjadi saat infeksi berlangsung, terjadi secara cepat terhadap infeksi mikrobia, dan terjadi antara jam ke-0 sampai jam ke-12 infeksi.  Mekanisme tersebut melibatkan (1) penghalang fisik dan kimiawi, seperti epitel dan senyawa antimikrobia yang dihasilkan oleh sel epitel, (2) sel fagosit (neutrofil dan maktofag) dan sel natural killer, (3) protein darah, termasuk sistem komplemen dan mediator inflamasi lainnya, dan (4) protein sitokin yang mengatur sel-sel pada mekanisme ini.  Innate immunity terjadi karena tubuh dapat mengenali struktur mikroba yang masuk, bisa karena sebelumnya mikroba tersebut sudah pernah menginfeksi tubuh, atau karena struktur mikroba tersebut mirip seperti struktur mikroba lain yang pernah menginfeksi tubuh. Kelemahan dari mekanisme ini adalah tidak dapat mengenali struktur yang sama sekali baru menginfeksi tubuh. Untuk infeksi tersebut, adaptive immunity yang berperan.

Pertahanan atau imunitas alami ini bekerja setiap saat jika benda asing masuk ke dalam tubuh termasuk plasmodium. Imunitas alamiah terhadap plasmodium sebagian besar merupakan mekanisme nonimunologis berupa kelainan genetik pada eritrosit atau hemoglobin yang diduga sebagai mekanisme tanggapan alamiah dalam upaya memberikan perlindungan terhadap infeksi plasmodium. Perubahan pada permukaan eritrosit dapat mengganggu perlekatan dan invasi merazoit. Sedangkan perubahan dalam hemoglobin atau enzim intraseluler menggangu pertumbuhan dan multiplikasi plasmodium.

Kelainan genetik baik pada eritrosit maupun hemoglobin yang dapat menjadi sistem imun alamiah dapat dilihat pada beberapa kasus berikut ini

A.    Hemoglobin S (HbS/sickle cell trait). Adanya Hemoglobin S (HbS) pada penduduk Afrika yang cukup tinggi sehingga lebih rentan terhadap infeksi plasmodium karena HbS mampu menghambat perkembangbiakan plasmodium. Kelainan ini timbul karena pergantian asam amino valine dengan asam glutamate pada posisi 57 dari rantai hemoglobin. Bentuk heterozigot dapat mencegah timbulnya malaria berat, tetapi tidak melindungi dari infeksi. Mekanisme perlindungan dari HbS ini tidak diketahui secara jelas, namun diduga karena faktor-faktor berikut:

-    Eritrosit HbS yang terinfeksi parasit lebih mudah dirusak di sistem retikuloendhotelial

- Terjadi penghambatan pertumbuhan parasit akibat tekanan O2 intraeritrosit rendah dan perubahan kadar kalium intrasel. 

- Adanya akumulasi heme tertentu yang bersifat toksik terhadap parasit 

B.     Hb C merupakan kelainan yang banyak terjadi di Negara-negara Afrika Barat. Kelainan ini muncul akibat penggantian asam amino glutamate dengan lisisn pada posisi 6 rantai hemoglobin. Bentuk homozigot dapat menghambat pertumbuhan parasit diduga karena menghambat merozoit keluar dari eritrosit. Sering pula dijumpai kelainan gabungan Hb S dan Hb C (Hb SC)

C.    Hb E merupakan kelainan Hb yang paling umum dijumpai di dunia, banyak terdapat di Asia Tenggara. Disebabkan karena mutasi tunggal berupa pergantian asam amino glutamine menjadi lisin pada posisi 26 dari rantai globin. Mekanisme perlindungannya belum jelas, namun diduga karena eritrosit Hb E yang terinfeksi plasmodium lebih mudah difagositosis oleh sistem imun.

D.    Ovalositosis Hereditas. Ovalositosis Hereditas merupakan kelainan bentuk sitoskleton eritrosit yang diturunkan secara autosomal dominan ini memberikan perlindungan terhadap infeksi malaria. Mekanismenya karena membrane eritrosit ovalositosis yang kaku lebih tahan terhadap masuknya merazoit, selain itu lingkungan elektrolit intrasel dapat menghambat pertumbuhan plasmodium.

 Contoh Ovalositosis hereditas antara lain:

-  Eritrosit dengan Duffy antigen-negatif yang banyak ditemukan pada masyarakat di Afrika Barat (sekitar 90%) dan beberapa orang kulit hitam Amerika ternyata mampu mengkode protein untuk resistensi plasmodium yang mengakibatkan terjadinya kekurangan reseptor permukaan untuk invasi plasmodium sehingga insiden infeksi plasmodium menjadi rendah

-  Individu dengan Human leucocyte Antigen (HLA) terutama HLA kelas 1 Bw 53 lebih tahan terhadap infeksi plasmodium dan dapat mencegah terjadinya malaria berat. HLA yang terdapat pada permukaan hepatosit dapat mengikat antigen Liver stage specific Antigen-1 (LSA-1) dari sporozoit sehingga lebih mudah dikenali oleh limfosit  T sitotoksik CD8+ sehingga memudahkan pembasmian parasit

E.     Defisiensi Glukosa 6 Phospat Dehidrogenase (G₆PD). Resistensi terhadap plasmodium terlihat juga pada defisiensi Glukosa 6 Phospat Dehidrogenase (G₆PD) dan adanya sejumlah besar HbF. Kekebalan parsial terhadap infeksi plasmodium terlihat di daerah endemic bila terjadi kelainan HbC, kelainan HbE, β-thalasemia, dan defisiensi PK. Defisiensi G₆PD ini merupakan penyakit genetik dengan manifestasi utama pada wanita. Sedangkan dengan adanya sejumlah besar HbF memungkinkan bayi pada tahun pertama kehidupannya relative kebal terhadap infeksi plasmodium. HbF ini merupakan kekebalan pasif dari antibodi ibunya dan akibat kekurangan Para Aminobenzoic acid (PABA) dalam diet.

F.     Thalasemia. Mekanismenya belum jelas, namun diduga karena:

-  Eritrosit penderita thalasemia yang terinfeksi plasmodium lebih banyak mengekspresikan antigen parasit di permukaan selnya yang akan mengikat antibodi sehingga memudahkan pembersihan oleh sistem imun.

-  Penderita thalasemia banyak mengandung Hb F yang kurang menyokong pertumbuhan parasit.

G.    Faktor genetik lain yang diduga berperan dan sedang diteliti mekanismenya dalam menghambat infeksi plasmodium adalah gen spektin, gen eritrosit band 3, glikoprotein A dan B, dan gen SM-1

2. Imunitas Non Spesifik (Non Adative/Innate Imunity)

Respon imun nonspesifik sangat penting dan menjadi efektor pertama dalam memberikan perlawanan terhadap infeksi plasmodium. Plasmodium yang masuk ke dalam darah segera dihadapi oleh sistem imun tubuh non spesifik, tujuannya adalah untuk mengeliminasi atau menghambat perkembangan plasmodium sehingga hospes tetap sehat. Mekanisme eliminasi ini berupa fagositosis yang dilakukan oleh sel-sel efektor (neutrofil, monosit dan makrofag), aktivasi sitokin, limpa, dan sel NK.

Tahap praerythrosit dimulai ketika nyamuk Anopheles betina menginokulasikan sporozoit ke dalam kulit atau langsung ke dalam aliran darah. Sporozoit yang masuk ke dalam darah merupakan antigen yang segera dikenali oleh makrofag dan sel B yang bertindak sebagai Antigen Presenting Cell (APC) yang kemudian tampak seperti benda asing pada sistem imun agar segera ditanggapi. Makrofag yang aktif karena paparan antigen plasmodium pada satu sisi memicu pengeluaran Interleukin (IL-2) untuk merangsang sel Natural Kiler (NK) guna menghasilkan IFNγ, aktivasi Sel T CD 4+ dan berbagai sitokin (seperti TNFα, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12). Mekanisme eliminasi yang berupa fagositosis dilakukan oleh sel-sel efektor antara lain:

a.           Makrofag dan monosit

Merupakan sel efektor penting dalam perlindungan terhadap malaria. Bekerja melalui beberapa cara yaitu fagositosis langsung terhadap plasmodium, mensekresi sitokin guna mengaktifkan makrofag lainnya, mensekresi interleukin-12 (IL-12) untuk merangsang sel natural killer (NK cell) untuk menghasilkan sitokin interferon-γ (IFN-γ), dan yang penting adalah sebagai sel penyaji antigen kepada limfosit T. Kemampuan fagositosis dan spesifitas makrofag dapat ditingkatkan oleh sitokin yang dihasilkan sel limposit T helper yaitu IFN-γ dan IL-2.

b.   Leukosit polimorfonuklear (PMN)/neutrofil

Neutrofil bekerja dengan cara fagositosis langsung terhadap parasit. Aktifitasnya akan meningkat jika dirangsang oleh sitokin IFN-γ dan IFN-α yang dihasilkan oleh makrofag dan limposit T helper. Neutrofil dan fagositik lainnya membunuh parasit dengan cara mengeluarkan radikal bebas baik yang O2 dependent seperti superoksid ataupun yang O2 independent seperti nitrit oksid.

c.     Sitokin

TNF-α, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 adalah sitokin-sitokin yang berperan aktif menghambat pertumbuhan parasit (sitostatik), maupun membunuh parasit (sitotoksik), atau berfungsi sebagai faktor pertumbuhan bagi sel-sel efektor sistem imun lainnya.

d.   Komplemen

Protein ini bekerjasama dengan antibodi untuk mengopsonisasi eritrosit yang terinfeksi parasit, karena kadarnya akan menurun sesuai beratnya penyakit. Pada malaria komplemen terutama diaktifkan secara jalur klasik.

e.     Limpa

Organ ini diduga merupakan tempat utama dan terpenting dalam perlindungan terhadap malaria. Limpa mempunyai beberapa fungsi yaitu tempat filtrasi eritrosit yang terinfeksi parasit, filtrasi eritrosit yang mengalami deformitas dan eritrosit yang terkait dengan antibodi beserta komplemen untuk selanjutnya dirusak oleh makrofag. Selain itu limpa juga tempat untuk mempertemukan antigen parasit dengan sistem imun, dan diduga limpa adalah tempat utama pengaturan sisitem imun untuk menentukan komponen imunitas mana yang diaktifkan misalnya pengaktifan subset limfosit Th1 atau Th2.

f.     Sel NK

Sel ini juga mempunyai fungsi fagositosis eritrosit yang terinfeksi parasit. Aktifitasnya akan diperkuat oleh sitokin IL-2 dan IFN-γ serta antibodi melalui mekanisme ADCC (Antibodi dependent cellular cytotoxicity).

3. Imunitas Spesifik (Acquered Immunity)

Pertahanan atau imunitas spesifik merupakan sistem pertahanan organisme yang paling utama terhadap infeksi plasmodium (parasit malaria), tetapi timbulnya belakangan karena memerlukan sistem pengingat dengan mekanisme kerja yang lebih rumit, bersifat tidak menetap, lambat, dan bersifat jangka pendek. Imunitas spesifik diperankan oleh limposit T untuk imunitas seluler dan limposit B untuk imunitas humoral.

 

Tanggapan sistem imun spesifik terhadap infeksi malaria mempunyai beberapa ciri khusus yaitu spesies spesifik, strain spesifik, dan spesifik terhadap stadium siklus parasit.

a.       Spesies spesifik

Penderita yang pernah terinfeksi Plasmodium vivax masih dapat terinfeksi oleh Plasmodium falciparum, namun tahan terhadap infeksi ulang dengan Plasmodium vivax. Hal ini menunjukkan bahwa imunitas malaria bersifat spesifik. Namun hasil penelitian di Vanuatu dan Thailand menunjukkan  kemungkinan adanya imunitas silang antara Plasmodium vivax dan Plasmodium falciparum, dimana infeksi Plasmodium vivax di masa kanak-kanak akan menimbulkan respon imun yang kelak akan dapat melindungi terhadap malaria berat jika terinfeksi Plasmodium falciparum (Protektif parsial).

b.      Strain/varian spesifik.

Berdasarkan penelitian menunjukkan bahwa antibodi dari suatu penduduk hanya dapat mengaglutinassi bentuk varian parasit tertentu dan umumnya tidak dapat bereaksi silang dengan parasit dari varian lain. Hal ini berarti seseorang yang pernah terinfeksi dengan suatu strain plasmodium akan kebal bila dipaparkan ulang dengan strain homolog, akan tetapi jika dipaparkan dengan strain heterolog akan terjadi infeksi meskipun lebih ringan

c.       Spesifik terhadap stadium siklus hidup parasit (stage spesific)

Respon imun yang muncul pada setiap stadium dari infeksi plasmodium berbeda-beda. Kekebalan yang terbentuk pada stadium sporozoit atau merozoit tidak memberi kekebalan pada stadium gametosit, demikian pula sebaliknya. Stage specific timbul karena plasmodium menghasilkan antigen yang berbeda-beda pada setiap stadium yang selanjutnya akan merangsang produksi antibodi spesifik atau mengaktifkan komponen imunitas selular yang beragam juga. Diperkirakan pada fase aseksual saja dihasilkan sekitar 2000 antigen.