Mekanisme Kerja Sistem Imun Terhadap Infeksi Malaria

Mekanisme Kerja Sistem Imun Terhadap Infeksi Malaria

Mekanisme imun dan antigen yang berperan pada masing-masing stadium hidup parasit adalah:

1)   Stadium aseksual eksoeritrositik

Stadium aseksual eksoeritrositik terdiri atas dua stadium, yaitu:

a.  Stadium sporozoit/stadium eksoeritrositik ekstrahepatal

Respon imun yang muncul pada tahap ini berupa antibodi yang berfungsi untuk menghambat masuknya sporozoit ke hepatosit. Antibodi membunuh sporozoit melalui mekanisme opsonisasi, sebagai salah satu bentuk respon imun yang muncul karena adanya rangsangan dari antigen. Sporozoit dikenal sebagai antigen atau benda asing. Beberapa antigen penting pada stadium ini adalah Circum Sporozoit Protein (CSP), Sporozoite Threonin and asparagin Rich Protein (STARP), Sporozoite and liver stage antigen (SALSA), Plasmodium falciparum sporozoite surface protein-2 (SSP-2 Trombospondinrelated Animous Protein (TRAP)).

b.  Stadium hati/ stadium eksoeritrositek intrahepatik

Respon imun pada stadium ini dilakukan oleh limposit T CD8+ yang membunuh hepatosit yang terinfeksi plasmodium baik itu langsung maupun tidak langsung dengan mengaktifkan parasit intraseluler melalui sitokin. Aktifasi Sel T CD8 ini berperan menghambat aktivitas sitolitik dalam mengekspresikan antigen, untuk melisiskan hepatosit yang terinfeksi parasit baik langsung maupun tidak langsung dengan mengaktifkan parasit intraseluler melaui sitokin atau faktor lainnya, memproduksi IFN γ, dan aktifasi hepatosit untuk memproduksi Nitrit Osida serta zat-zat lain yang dapat membunuh parasit..

Fase hepatik dari plasmodium terjadi ketika sporozoit masuk ke dalam parenkim hati. Sporozoit yang masuk dalam parenkim hati akan melekat pada lapisan endotel sinusoid hati karena adanya interaksi protein pada permukaan sporozoit (Circum Sporozoit/CSP dan Trombospondinrelated Animous Protein/TRAP) dengan matrik ekstraseluler berupa proteoglikan. Selain itu CSP dan TRAP juga berfungsi sebagai pergerakan dan infeksi inang. Jika mampu melekat pada endotel sinusoid hati, sporozoit bergerak ke endothelium lalu melewati dan menembus sel kupler untuk mendapatkan akses ke hepatosis.   

Imunoprotektif dalam sel hati diawali oleh sistem γ-spz dengan molekul Toll-Like Receptor (TLR), termasuk sel kupffer. Sebelum melakukan invasi ke hepatosit, sporozoit memasuki sel kupffer. Sel kupffer yang terpapar akan memproduksi IL-10. Selama 6 jam setelah pemaparan γ-spz, diikuti produksi dan peningkatan kadar IL-12. IL-12 mulai jelas terlihat sejak diiringi respon sel T CD8 pada stadium ini. Kaskade sitokin inflamatori dilepaskan sejak meningkatnya peran imunitas bawaan yang diinduksi oleh γ-spz menyebabkan inflamasi lokal. Keadaan ini ditangkap sebagai sinyal bahaya dan potensial menginduksi imun adaptif.

Karakter molekul sporozoit juga mempengaruhi proses internalisasi sporozoit ke dalam sel kupffer, menentukan posisi sporozoit di intraseluler. Internalisasi sporozoit dimungkinkan akibat terjadinya fusi kedua membran sehingga parasit memposisikan diri dalam vakuola. Jumlah sel T CD8 yang berlebih menjadi kunci efektor dalam mediasi efek protektif fase pre-eritrositik dan menjadi landasan vaksinasi seperti RTSS. Peran sel T CD8 diperlukan sebagai inductor, stimulator, dan pemeliharaan memori imunologis, spesitas antigen, serta target antigen.

Selain itu, respon imun yang muncul pada stadium eksoeritrositik intrahepatal adalah antibodi yang berfungsi membunuh hepatosit terinfeksi atau menginaktifkan plasmodium setelah berikatan dengan komplemen atau ADCC. Antigen penting pada stadium ini adalah Liver-Stage Antigen 1 (LSA-1), LSA-2, dan LSA-3. Sebelum masuk ke dalam sirkulasi darah, hati masih berusaha melakukan upaya protektif melalui Liver-Stage Antigen 1 (LSA-1). Rangkaian peristiwa ini dimungkinkan melalui ekspresi Liver-Stage terhadap antigen plasmodia yang melibatkan respon sel B dan T spesifik LSA-1 peptida. Peptida LSA-1 pertama kali dikenal berperan sebagai protektif pada manusia di Gambia melalui peptide 1s6-LSA-1 yang berfungsi sebagai respon CTL pada individu dengan pasangan alel HLA-B-53.

Hal ini menunjukkan asosiasi antara malaria ringan dengan ekspresi HLA-B-53, diduga direstriksi melalui peran B53-LSA-1 CTL spesifik dan protektif sehingga tidak berkembang menjadi malaria berat. Respon protektif berlangsung lebih I dari 6 bulan yang terjadi atas peran peptide LSA-1 dan sel T CD8 memproduksi IFN γ. Sel T CD8 CTL juga mengenal peptide lain antigen eksoeritrositik termasuk liver stage antigen-3 (LSA-3), Sprozoite and liver stage antigen (SALSA), dan STARP antigen..    

2)   Stadium aseksual eritrositik

         Sporozoit yang mampu menembus respon imun dalam sel hati selanjutnya  akan tumbuh menjadi  skizon  dan berkembang menjadi merozoit. Sebuah sporozoit bisa memproduksi 10.000 sampai 30.000 merazoit. Hati yang membengkak akan pecah dan merozoit  keluar dengan bebas, sebagian mengalami fagositosis. Oleh karena prosesnya terjadi sebelum memasuki eritrosit maka disebut stadium  pre-eritrositik  atau  ekso-eritrositik.

         Antibodi pada stadium ini berfungsi untuk aglutinasi merazoit sebelum rupturnya skizon matang, menghambat masuknya merazoit ke dalam eritrosit, dan membunuh eritrosit yang terinfeksi baik secara langsung melalui opsosinasi kemudian di fagosit maupun tidak langsung melalui mekanisme ADCC, antibody yang menghambat sitoadherens dengan memblok reseptor untuk perlekatan ligand, antibodi yang menghambat pelepasan atau menetralkan toksin yang dihasilkan plasmodium. Jika mampu melewati antibodi pada stadium ini maka beribu-ribu merazoit akan dilepaskan. Hal ini merupakan awal stadium eritrosit.

         Pada fase eritrosit, respon imun yang berperan adalah sel T CD4+ yang membunuh plasmodium intraeritrosit melalui sekresi sitokin yang selanjutnya akan mengaktifkan fagosit. Stadium eritrositik dimulai saat merozoit menerobos masuk ke sel-sel darah merah, terjadi multiplikasi 6 sampai 20 kali lipat setiap 48-72 jam. Merazoit yang masuk dalam eritrosit akan berubah menjadi tropozoit dibantu oleh reseptor permukaan eritrosit yang spesifik. Parasit tampak sebagai kromatin kecil dikelilingi oleh sitoplasma yang membesar, bentuk tidak teratur, dan mulai membentuk  tropozoit.  Tropozoit  berubah menjadi  skizon muda, kemudian berkembang menjadi skizon matang dan membelah diri menjadi beberapa  merozoit. Dengan selesainya pembelahan tersebut sel darah merah pecah, pigmen dan sisa sel keluar, bebas berada dalam  plasma darah. Merozoit dapat masuk sel darah merah lainnya untuk mengulangi siklus skizogoni. Selain dapat memasuki eritrosit kembali dan membentuk  skizon,  merozoit juga membentuk gametosit (bentuk seksual parasit plasmodium). Antigen penting pada fase eritrosit ini meliputi Pf-155/Ring Eritrocyte Surface Antigen (RESA), Histidin Rich Protein-1 (HRP-1), Pf-EMP-1, Pf-EMP-2, Pf-EMP-3, HSP-70, dan SERA

         Masih dalam fase eritrosit, jika imun seluler belum mampu membunuh plasmodium maka akan dibasmi dengan respon imun humoral (komponen utama berupa sel B). Melalui mekanisme opsonisasi, lisis ataupun netralisasi limposit B mengeliminasi parasit dari dalam tubuh yang berada di luar sel dengan membentuk berbagai macam immunoglobulin juga dengan bantuan sitokin yang dihasilkan oleh sel Th2 dan sel-sel efektor. Aktivasi Sel T CD4 Th2 inilah yang membangkitkan respon imun humoral (Sel B).

Antibodi antimalaria diproduksi langsung oleh sel B, namun tetap dengan pengaturan dari sel T (“T regulated process”). Aktifasi sel B disebabkan karena reaksi terhadap beberapa eksoantigen plasmodium terlarut yang umumnya berupa glikolipid. Respon sel B diatur terutama oleh sel T melalui sitokin IL-2. Antibodi yang dihasilkan sel B adalah IgM dan IgG (IgG1, IgG3, IgG4, dan IgE). Antibodi yang dihasilkan sebagian besar merupakan IgM. Banyak dari antibodi-antibodi ini tidak memiliki efek perlindungan (antibodi spesifik/non-spesifik non protektif) karenanya disebut antibodi sampah.

         Cara lain produksi antibodi antimalaria dihasilkan setelah terjadi pertemuan dan ikatan antara limfosit B dengan limfosit T (T dependent B cell response). Mekanisme diawali dengan ikatan antara beberapa protein plasmodium seperti Pf 155/RESA, gp 195, MSA-2 dengan reseptor sel B yaitu suatu membran Ig (mIg), selanjutnya dengan berperan sebagai sel penyaji antigen sel B akan berinteraksi secara fisik dengan sel T CD4+ melalui ikatan dengan reseptor sel T. Sel T akan berdeferensiasi menjadi Th2 dan mensekresikan IL-4 dan IL-5 yang akan memacu sekresi IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, dan Ig E, Ig M oleh sel B. IgG1 dan IgG3 akan berikatan dengan reseptor FcγRI dan FcγRII pada monosit dan makrofag yang akan meningkatkan kemampuan fagositosisnya terhadap eritrosit yang terinfeksi plasmodium. Adapun peran Ig E dan IgG M dalam perlindungan terhadap infeksi plasmodium belum jelas, namun diduga Ig E antimalaria berperan patologis menimbulkan malaria berat dengan meningkatkan produksi TNF..